肺癌高危因素里，吸烟一直排在前面，但从不吸烟者患肺癌的案例并不少仓位分配，家族聚集现象也提示遗传因素不可忽视。EGFR T790M是一个有趣的变异：作为体细胞突变，它与靶向药耐药有关；更罕见的是，它还能从父母传给子女，成为胚系突变。过去这类携带者只在零散病例中出现，难以算出它到底把肺癌风险抬高了多少。
2026年9月17日，哈佛医学院Pasi A. Jänne团队在Science以封面的形式发表题为“Germline EGFR T790M mutation and lung cancer risk”的研究论文，该研究用23andMe超过330万人的基因分型数据做病例对照，把罕见变异的力量量化了出来。总体约每15850人中有1人携带胚系EGFR T790M，携带者患的比值比达到25.18，统计学证据极强。更特别的是，在17种其他癌症和非癌性肺部疾病中没有看到显著关联，说明它基本是“肺癌专用”，而不是广谱致癌。
研究者还测试了它与多基因风险评分的关系，结果没有发现明显交互作用，意思是这个高风险变异在很大程度上“自成一体”，不会因为其他易感基因背景而大幅改变。吸烟状态则会影响效应强度：从不吸烟者携带T790M的相对风险更高，说明它可能是不吸烟肺癌家族中被迫切遗漏的遗传原因。
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谱系分析还讲出一个传播故事。该变异在美国家族中明显富集，约每8920人1例；深入追溯后，它大约在200至225年前在南阿巴拉契亚地区经历了一次奠基者效应，当地携带率高达约每2078人1例。美国内战后人群流动，变异又扩散到具有非洲裔和美洲原住民血统的人群。这意味着它呈现清晰的区域性分布特征，而不是均匀散落。
对临床应用来说，如果一个人有肺癌家族史、多原发肺癌、肺结节或美国东南部血统，检测胚系EGFR T790M或可帮助识别高风险家庭，并推动低剂量CT筛查或更积极的预防策略。但也要清醒：OR很高建立在携带者极罕见的前提下，绝对风险仍受家族史、吸烟和人群基线影响；23andMe以欧美人群为主，东亚和世界其他地区的频率尚需专门研究。这项“三百三十万人”级研究至少把家族性肺癌的遗传因素从个案观察推进到了可检测、可追起源的新层面。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aec0473
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